肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，手术切除后的复发率高达70%，如何准确预测肿瘤手术切除后复发风险是一个难题。

近日，中国农业科学院深圳农业基因组研究所贾耿介团队联合中国科学技术大学、新加坡中央医院开发了一款高精度AI诊断工具：“TIMES（Tumor Immune MicroEnvironment Spatial，肿瘤免疫微环境空间）”评分系统。该工具通过量化免疫细胞在肿瘤微环境中的空间分布特征，实现了对肝细胞癌复发风险的预测，准确率达82.2%。相关研究成果发表在《自然（Nature）》上。

肿瘤微环境的空间异质性表现为不同肿瘤区域呈现差异化的免疫细胞组成。自然杀伤细胞（NK细胞）作为先天免疫系统的关键效应细胞，已有临床数据提示肿瘤内NK细胞浸润程度升高与患者生存预后显著相关。然而，当前临床评估体系主要依赖肿瘤特征的常规组织病理学分层方法，尚未整合免疫细胞在肿瘤微环境中的空间分布参数及其对预后的潜在影响。研究团队发现CD57+NK细胞亚群在肿瘤微环境中的空间定位具有特殊的预后意义：肿瘤侵袭前缘区域CD57+NK细胞密度增高的患者表现出显著降低的复发风险。

非复发（non-REC）和复发（REC）组织中的多色免疫组化染色。与复发肝癌相比，非复发肝癌患者的肿瘤侵袭前缘区域(invasive front)NK细胞更为丰富。

如何解释NK细胞的分布与肝癌复发有关？研究团队基于61名患者的肝癌切片进行了系统性的转录组-空间组学整合分析，解析多重免疫荧光高维数据，应用梯度增强机器学习算法模型鉴定了SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1这五个具有显著预后意义的基因标记物，它们作为五个基本指标，构成了能有效预测肝癌复发的算法模型TIMES评分系统。

复发组织的代表性多色免疫组化图像，显示核染色（DAPI，蓝色）和生物标志物：CD57（红色），SPON2（绿色），HLA-DR（青色），ZFP36L2（黄色），ZFP36（橙色）和VIM（洋红色）。

在231位患者的多中心验证研究中，TIMES评分系统区分非复发和复发组织的准确率为82.2%，现有的肝癌临床分期系统，如巴塞罗那分期、TNM分期系统的预测准确率在50%左右。

SPON2指标在TIMES评分系统中是最具预测性的。研究团队针对SPON2指标的生物学意义开展了进步研究，通过3D打印实验、杀伤实验等，发现SPON2促进NK细胞的运动和向肿瘤细胞的定向运动，SPON2阳性NK细胞表现出更强的细胞毒性，并显著增加细胞毒性T淋巴细胞的活化。随后，研究团队进一步建立NK细胞上SPON2特异性敲除小鼠的肝癌复发模型，发现SPON2增强免疫调节蛋白IFN-γ分泌和NK细胞浸润，可以明显抑制肿瘤的进展。这些说明SPON2阳性NK细胞能够降低肝癌的复发风险。

为了方便临床社区访问TIMES系统，研究团队开发了全球可用的在线网络平台（https://sun.times.ustc.edu.cn/times.ustc.edu.cn/），上传患者肝癌组织的标准病理染色图像或数据，即可获得带有TIMES评分和复发风险的报告。

TIMES在线网络平台（https://sun.times.ustc.edu.cn/）

这项研究首次在临床层面实现了基于空间免疫特征的肝癌复发风险预测，证实了免疫细胞空间分布模式较其绝对数量更能准确反映肿瘤免疫状态。TIMES评分系统的建立标志着HCC预后评估领域的重要进展，通过整合空间免疫信息实现了超越传统临床因素的风险分层能力。

中国农业科学院深圳农业基因组研究所贾耿介研究员，中国科学技术大学贺培崎博士、博士生戴天力，新加坡科学技术研究局Denise Goh研究员为本文的共同第一作者。中国科学技术大学孙成教授、刘连新教授，新加坡中央医院兼新加坡科学技术研究局Joe Yeong教授为本文共同通讯作者。

该研究得到了国家基金委重大项目，优秀青年基金及安徽省杰出青年延续资助等项目支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08668-x

贾耿介课题组简介

贾耿介，中国农业科学院深圳农业基因组研究所研究员、博士生导师。曾在芝加哥大学从事医学信息学方向博士后研究，获新加坡国立大学计算生物学方向博士、中国科大生物学学士。围绕“慢病风险的精准系统化解析”，通过交叉融合系统生物学、自然语言处理及过程控制思路和方法而开发多维度健康营养大数据人工智能算法。以第一或通讯（含共同）作者在Nature (2025)、iMeta (2025)、Nature Computational Science (2023)、Nature Communications (2022, 2019) 等期刊发表论文；申请专利2项，获软著9项。

课题组常年招收有志于从事健康营养大数据挖掘与人工智能算法开发方向博士后，招聘详情请参见课题组网站 https://www.jialab.org.cn/E_Join.html。