4月8日，国际权威学术期刊《PLOS Biology》在线发表了题为“YTHDF2 promotes mitotic entry and isregulated by cell cycle mediators”的研究成果。该成果揭示了RNA甲基化m6A阅读器YTHDF2在细胞周期中的作用，并阐明细胞周期通过影响YTHDF2蛋白稳定性形成前馈调控回路的分子机制，为通过靶向干预m6A通路抑制癌细胞增殖提供新的策略。

　　真核生物转录组RNA甲基化修饰m6A对基因的转录后水平调控起着重要的作用。YTH结构域蛋白家族能够特异识别转录组m6A修饰，并通过与其他蛋白相互作用调控RNA的稳定性、蛋白质翻译等重要生物学过程。其中，YTH家族成员YTHDF2已经被证明通过招募不同的RNA酶促进转录本的降解。之前一些研究暗示m6A修饰可能参与细胞周期调控，但是其内在机制未被揭示。

　　该项研究发现在细胞周期中，时期特异的转录本在动态变化的同时伴随着m6A修饰水平的变化，并且YTHDF2能够促进细胞周期特异的转录本的降解。此外，YTHDF2敲除细胞系显示出有丝分裂的推迟，暗示了其具有促进有丝分裂的作用。决定有丝分裂起始的关键激酶WEE1与CDK1通过磷酸化作用相互抑制活性，它们之间的平衡对细胞进入有丝分裂起到决定性的作用。研究发现有丝分裂抑制因子WEE1转录本含有m6A修饰，YTHDF2能够在RNA水平促进WEE1的降解，从而抑制WEE1的蛋白过度积累，保持CDK1活性。

　　研究还发现了YTHDF2蛋白本身受到细胞周期的调控。当CDK1活性被小分子抑制剂抑制时，YTHDF2蛋白能够被快速降解。因此，CDK1-YTHDF2-WEE1三者组成了前馈回路，调控细胞进入有丝分裂的时机。通过一系列对多种小分子抑制剂和siRNA的筛选实验，研究者找到了调控YTHDF2蛋白降解的E3泛素化降解通路，发现CUL1/CUL4A、DDB1、SKP2等组成E3泛素连接酶复合体介导YTHDF2降解。

　　中国农业科学院农业基因组研究所费启立研究员和芝加哥大学博士生邹钟毓为该论文的共同第一作者，芝加哥大学、霍华德·休斯医学研究所的何川教授为该论文的通讯作者。

　　原文链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id="10.1371/journal.pbio.3000664